E’ venuto il momento di comprendere la nuova alleanza tra ingegneria genetica e sistema immunitario nella lotta ai tumori, dice la scienza, che ci spiega che i vaccini terapeutici a mRNA in oncologia sono trattamenti personalizzati progettati per “istruire” il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali del singolo paziente
Come è noto, la patologia neoplastica è tra le prima cause di morte nei Paesi industrializzati. Tuttavia, nell’ambito delle terapie antitumorali siamo oggi di fronte a un cambio di paradigma che, fino a un decennio fa, apparteneva quasi esclusivamente alla biologia teorica. Oggi si parla con sempre maggiore insistenza, nei congressi medici e sui media, dei nuovi “vaccini contro il cancro“.
Visto l’importanza di questi argomenti e le legittime speranze che queste informazioni alimentano, è fondamentale allontanarsi dai toni trionfalistici della cronaca, per addentrarsi nella conoscenza dei veri meccanismi cellulari di queste terapie.
Di fatto è importante comprendere non solo cosa queste terapie promettono, ma come funzionano e quali sono gli ostacoli che la scienza sta ancora affrontando.
Il primo passo per comprendere questa rivoluzione è destrutturare il concetto stesso di “vaccino” a cui siamo abituati. Quando pensiamo alle vaccinazioni tradizionali – dall’antinfluenzale, allo pneumococco, fino al recente caso del SARS-CoV-2 – pensiamo a farmaci profilattici. Il loro scopo è insegnare al sistema immunitario a riconoscere un agente patogeno esterno prima che questo invada l’organismo.
In oncologia, la sfida è diametralmente opposta e biologicamente molto più complessa. Il tumore non è un nemico che arriva dall’esterno come un virus o un batterio; è una nostra cellula che, a causa di danni cumulativi al suo DNA, “impazzisce” e inizia a moltiplicarsi in modo incontrollato. Poiché nasce da noi, il nostro sistema immunitario fatica a riconoscerlo come una minaccia. Le cellule tumorali sono, inoltre, maestre del mimetismo: secernono sostanze e attivano recettori che di fatto “spengono” o addormentano i linfociti (i globuli bianchi deputati alla nostra difesa).
I vaccini anticancro a mRNA di cui parliamo oggi sono vaccini terapeutici e non preventivi, salvo rare eccezioni legate ai virus, detti oncogeni, in grado di favorire o causare lo sviluppo di tumori nell’organismo ospite.
Di fatto, i “vaccini anticancro” vengono concepiti per pazienti che hanno già sviluppato la malattia e che, nella maggior parte dei casi, hanno già subito l’asportazione chirurgica della massa principale.
Il loro obiettivo è addestrare il sistema immunitario a scovare e distruggere le singole cellule tumorali residue (la cosiddetta malattia minima residua), impedendo così la recidiva, ovvero il ritorno della malattia.
Ma come facciamo a insegnare al nostro sistema immunitario ad attaccare il tumore senza danneggiare i tessuti sani? La risposta risiede nella biologia molecolare dei cosiddetti “neoantigeni”.
Quando una cellula tumorale muta ripetutamente il proprio DNA, inizia a produrre proteine leggermente difettose o anomale, che non esistono in nessun’altra parte del nostro corpo. Frammenti di queste proteine anomale vengono esposti sulla superficie della cellula malata, come piccole “bandierine rosse”. Sono queste bandierine a prendere il nome di neoantigeni. Il problema è che la concentrazione di questi neoantigeni è spesso troppo bassa, o il tumore troppo bravo a nasconderli, perché il sistema immunitario possa innescare una risposta massiccia. Qui entra in gioco la tecnologia a mRNA.
La vera portata epocale di queste terapie non sta solo nell’mRNA, ma nell’incredibile livello di personalizzazione. Ogni essere umano è diverso e, parimenti, ogni tumore accumula mutazioni diverse. Non esisterà mai un unico “vaccino contro il cancro”, ma esisterà un vaccino creato su misura per il tumore del signor Rossi e uno, completamente diverso, per la signora Bianchi.
Ma come avviene questo processo nei laboratori?
- Quando il tumore viene asportato chirurgicamente, il suo DNA e RNA vengono estratti e sequenziati in laboratorio, parallelamente al DNA estratto dal sangue sano del paziente.
- In seguito, potenti algoritmi bioinformatici confrontano i due codici genetici. L’obiettivo è individuare le mutazioni esclusive del tumore e, tra queste, prevedere quali daranno origine ai neoantigeni più “visibili” per il sistema immunitario. L’algoritmo seleziona in genere tra i 10 e i 35 neoantigeni ottimali.
- Una volta selezionate queste “bandierine”, gli scienziati sintetizzano in laboratorio un filamento di RNA messaggero (mRNA) che contiene le istruzioni esatte per fabbricare quei neoantigeni.
- In seguito, tale mRNA viene racchiuso in nanoparticelle lipidiche (minuscole goccioline di grasso) e iniettato nel paziente.
Una volta nel corpo, l’mRNA non entra nel nucleo delle nostre cellule e non altera in alcun modo il nostro DNA. Si limita a fornire alle cellule immunitarie (in particolare alle cellule dendritiche) il “manuale di istruzioni” per stampare quelle specifiche bandierine tumorali. Il sistema immunitario legge le istruzioni, produce le proteine anomale e innesca un allarme generale, addestrando legioni di Linfociti T citotossici (i veri “killer” del nostro organismo) a cercare e distruggere qualsiasi cellula dell’organismo che esponga quelle bandierine.
Per quanto il meccanismo appena descritto sia elegante, gli studi dei primi anni 2000 ci avevano insegnato una dura lezione: il vaccino da solo, spesso, non basta. Il tumore, come abbiamo accennato, possiede dei veri e propri “scudi” chimici capaci di disattivare i Linfociti T non appena questi si avvicinano.
La svolta clinica degli ultimi anni è stata combinare i vaccini a mRNA con i cosiddetti Inibitori dei Checkpoint Immunitari (farmaci immunoterapici come il pembrolizumab o il nivolumab).
Tale strategia prevede che se il vaccino a mRNA funge da navigatore satellitare che dà le coordinate esatte del nemico alle cellule immunitarie, l’immunoterapia toglie i “freni” e rimuove gli scudi tumorali, permettendo ai linfociti di colpire il bersaglio senza essere disattivati.
È chiaro che, al di là delle più sofisticate tecniche terapeutiche, l’ottimismo sul funzionamento di tali preparati si deve basare sui dati solidi emersi dai studi clinici randomizzati. I risultati più maturi e incoraggianti riguardano oggi il melanoma, un tumore della pelle altamente mutazionale. Studi recenti in fase avanzata (tra cui lo studio KEYNOTE-942) hanno dimostrato che somministrare il vaccino a mRNA personalizzato insieme all’immunoterapia a pazienti con melanoma ad alto rischio (già operati), riduce in modo drastico il rischio di recidiva o di morte rispetto alla sola immunoterapia, che era lo standard di cura.
Ancora più affascinanti sono i dati preliminari emersi nel tumore del pancreas, tradizionalmente considerato uno dei cancri “freddi”, ovvero invisibili e inattaccabili dal sistema immunitario. Uno studio clinico pionieristico (pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature) ha mostrato che in un sottogruppo di pazienti con carcinoma pancreatico asportato, il vaccino a mRNA è riuscito a generare una risposta vigorosa dei Linfociti T, ritardando significativamente il ritorno della malattia in coloro che hanno risposto immunologicamente al farmaco.
Siamo in una fase di espansione febbrile: attualmente sono in corso ampi studi internazionali di Fase 3 (l’ultimo gradino prima dell’approvazione finale degli enti regolatori) non solo per il melanoma, ma anche per il tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), il carcinoma uroteliale e i tumori del distretto testa-collo.
In base a questi dati l’entusiasmo della comunità medico-scientifica è alto, ma il nostro dovere è mantenere lucidità sulle sfide ancora da superare.
- In primo luogo, vi è una sfida logistica e produttiva: creare un farmaco da zero per ogni singolo paziente richiede attualmente dalle 4 alle 8 settimane. In oncologia, il tempo è un fattore critico; gli scienziati e le ingegnerie biomediche stanno lavorando incessantemente per ridurre queste tempistiche.
- In secondo luogo, c’è il tema della eterogeneità tumorale: un cancro non è fatto di cellule tutte uguali. Alcuni cloni cellulari potrebbero non presentare le mutazioni scelte per il vaccino, riuscendo così a sfuggire all’attacco immunitario (il fenomeno dell’escape immunitario).
- Infine, dobbiamo considerare l’accessibilità e i costi: terapie così altamente personalizzate richiederanno una profonda riorganizzazione dei sistemi sanitari per poter essere garantite a tutti i pazienti che ne avranno bisogno.
In conclusione, stiamo assistendo al passaggio dall’era dei “farmaci blockbuster” uguali per tutti, all’era della medicina genomica di precisione estrema.
Non assisteremo alla “sconfitta del cancro” da un giorno all’altro, con un singolo annuncio miracoloso. Il cancro è un mosaico di centinaia di malattie diverse.
I vaccini anticancro rendono possibile convertire la malattia neoplastica in una condizione cronica e gestibile, ostacolando attivamente la sua rapida e sfavorevole evoluzione clinica.
I vaccini a mRNA, alleati dell’immunoterapia, stanno fornendo uno strumento biologico di una precisione senza precedenti per prolungare la sopravvivenza, cronicizzare la malattia e, in una percentuale crescente di pazienti, ambire alla guarigione definitiva.
Continueremo a monitorare rigorosamente queste evoluzioni. Nel frattempo, la fiducia nella ricerca scientifica rigorosa resta il nostro investimento più sicuro per il futuro.
Bibliografia
- Sahin, U., & Türeci, Ö. “Personalized vaccines for cancer immunotherapy”. Science (2021), 359(6382), 1355-1360.
- Miao, L., et al. “mRNA vaccine for cancer immunotherapy”. Molecular Cancer (2021), 20(1), 41.
- Rojas, L. A., et al. “Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer”. Nature (2023), 618(7963), 144-150.