Maculopatia e iniezioni: l’importanza di capire le terapie farmacologiche e le scelte di medici e SSN

Pubblicato il 7 Novembre 2019 in , da redazione grey-panthers

Le maculopatie legate all’età sono spesso una grave e purtroppo crescente minaccia per la vista e trovano un’efficace terapia nelle iniezioni endoculari (IVT) di farmaci. La delibera della Regione Lombardia del 27 luglio 2019 ha cambiato di colpo lo scenario del trattamento farmacologico delle maculopatie. Vediamo come e perché.

Macula è il termine che è impiegato per la zona centrale della retina, quella che ha la maggiore capacità visiva. Maculopatia è una parola generica che può essere usata per ogni malattia della macula, e ce ne sono di molti tipi, ma oggi, per frequenza d’uso, designa spesso la patologia degenerativa retinica legata in prevalenza all’età.

Le due forme principali di maculopatia sono la atrofica, che porta a un declino anatomico e di funzionalità,  e la neovascolare, detta anche “umida”, caratterizzata dalla presenza di capillari anomali sotto la retina che crescono, perdono liquido, e producono cicatrizzazione, con perdita dell’anatomia  e della funzione della retina centrale.  Le due forme nascono separate, ma in una parte dei casi appaiono ambedue nel decorso.

Una quindicina di anni orsono, oculisti statunitensi scoprirono, per la prima volta, che un farmaco  impiegato per alcuni tipi di tumore, incluso il colon, poteva avere effetti  benefici anche sulla maculopatia umida dell’anziano. Il farmaco, opportunamente dosato, veniva  iniettato direttamente all’interno dell’occhio, sia per avere la massima concentrazione dove serviva, sia per evitare gli effetti collaterali generali. Il farmaco è un inibitore del VEGF, una delle molte molecole presenti nel sangue e nei tessuti con la funzione di mantenere un equilibrio nello stimolo alla riparazione di danni tessutali e produzione di nuovi capillari al bisogno. Un eccesso patologico di VEGF locale è una delle vie per le quali si accresce la maculopatia legata all’età.

Il farmaco anti-VEGF era bevacizumab, nome commerciale Avastin, e il suo uso si diffuse rapidamente. Negli anni successivi la molecola di bevacizumab viene rimodulata in laboratorio per l’uso specifico oculistico. La nuova molecola si chiama Ranibizumab, nome commerciale Lucentis.   Lucentis ottiene immediatamente un enorme successo, essendo l’unico farmaco in grado di tenere sotto controllo l’evoluzione della maculopatia e guarirla in una parte dei casi.   Parallelamente, Avastin continuò ad essere usato a causa del suo prezzo molto più basso.  Qualche anno dopo, Bayer immise sul mercato una nuova molecola ingegnerizzata in laboratorio per bloccare più tipi di VEGF, e denominata Aflibercept, nome commerciale Eylea.   Furono condotti numerosi studi per evidenziare l’efficacia dei tre farmaci, che risultarono complessivamente molto simili .

A fianco dei farmaci specifici, Avastin continuava a essere usato in modalità off-label, vale a dire per una patologia (la maculopatia) per la quale non era stato approvato ufficialmente (ufficialmente alcuni tipi di tumore) e per il quale non ci sono farmaci con autorizzazione specifica.  L’uso off-label è diffuso in medicina, poiché i farmaci sono spesso sperimentati e registrati per alcune specifiche malattie. Tutto il processo è molto costoso e lungo (oltre che terribilmente burocratico) e quindi le aziende farmaceutiche comunemente, dopo la prima approvazione dell’agenzia del farmaco (in Italia AIFA, in Europa EMA ) hanno scarso interesse a impegnarsi ulteriormente per ampliare le indicazioni.  Gli impieghi di farmaci per altre patologie fuori dalle indicazioni ufficiali sono sviluppati da ricercatori e da medici alla ricerca di soluzioni più efficaci di quelle disponibili, di solito indipendentemente dalle aziende farmaceutiche. Un esempio chiaro è l’uso iniziale di Avastin, oppure  lo sono i colliri antibiotici concentrati per le infezioni corneali,  prodotti in ospedale a partire dagli antibiotici generali. Senza l’uso off-label dei colliri antibiotici concentrati, molti occhi sarebbero ciechi in tutto il mondo .

La facoltà e la responsabilità dell’impiego off-label è del medico che prescrive.  In tutti i Paesi c’è una legge che consente al medico questa scelta e la rende legalmente perseguibile.  In Italia è la legge 648/96.    Quando un uso off -label è talmente diffuso e dimostrato anche da studi clinici da diventare consuetudine sistematica, si parla anche di uso consolidato.  Pertanto, un impiego può essere off-label e consolidato.

Dopo l’avvento di Lucentis e di Eylea, Avastin, già in precedenza off-label, si trovava a fianco altri farmaci con indicazioni specifiche e il suo uso medico non era più giustificato. Tuttavia, a causa dell’incremento del numero di pazienti sofferenti di maculopatia, in molti Paesi si pose il problema della differenza di costo.  La terapia farmacologica delle maculopatie richiede una sequenza di iniezioni nel tempo che può arrivare in non pochi casi a vari anni.  Si comprende, quindi, che nell’insieme il numero di pazienti che entrano e sono in terapia si incrementa.

In farmacie attrezzate per la manipolazione dei medicinali, la fiala di Avastin è frazionata e suddivisa in siringhe sterili monouso con un costo di poche decine di euro ( o di dollari) ciascuna. Eylea e Lucentis hanno un costo di varie centinaia di euro, che è lentamente sceso nel tempo, ma rimane un multiplo di Avastin.

Poiché la stragrande maggioranza delle iniezioni di farmaci avviene tramite i sistemi sanitari nazionali o tramite sistemi assicurativi pubblici, divenne chiaro che i costi dei farmaci registrati sarebbero diventati poco sostenibili man mano che entravano in trattamento ulteriori  pazienti.  E così sta avvenendo ovunque.   In Italia si fanno circa 300.000 iniezioni l’anno per maculopatie. Considerando un costo di circa 550 euro / fiala per Lucentis o Eylea, il SSN ha speso l’anno scorso 165 milioni di euro, una cifra destinata a salire, visto che in Italia si fanno meno della metà delle iniezioni di altri Paesi europei comparabili. A questa cifra del farmaco vanno aggiunti i rimborsi per l’esecuzione delle iniezioni.

Negli USA è stato calcolato un risparmio pluriennale di molti miliardi dollari con l’uso di Avastin.

In tutto il mondo emersero richieste per la “regolarizzazione” di Avastin. La decisione non era semplice, perché si trattava di legalizzare un farmaco irregolare, in presenza di altri approvati, contraddicendo la legge.   Il dilemma, come spesso accade, è stato affrontato dai tribunali, appoggiandosi agli studi clinici e alle revisioni di prestigiosi istituti come il NICE (ente di studio e ricerca inglese) o la AAO (American Academy of Ophthalmology), che ammettevano la validità clinica del bevacizumab sulla base di studi.

Nel 2018, dopo lunghe vicende, Avastin è stato promosso farmaco di prima scelta in Inghilterra. Poco prima, dopo contrastate vicende, la Francia aveva fatto lo stesso. In molti Paesi europei era stata introdotta una via per utilizzare Avastin parallelamente ai due farmaci ufficiali.  Nonostante i numerosi ricorsi ai tribunali, Novartis e Bayer non sono riuscite a bloccare Avastin.  Persino negli USA, benché non approvato formalmente dal severo FDA, Avastin è tollerato e diffuso.

In Italia Avastin è stato estromesso nel 2012 dalla 648/96 (off-label) con l’approvazione dei due farmaci Eylea e Lucentis. A seguito di vicende giudiziarie, Roche e Novartis sono state condannate per aver leso la concorrenza in merito ai rischi e svantaggi di Avastin, alterando la corretta percezione del farmaco. La vicenda è finita alla Corte di Giustizia dell’Unione Europea, che alla fine del 2018 ha sentenziato che l’Italia, come ogni altro Paese europeo, può accordare la somministrazione di Avastin a certe condizioni, nonostante l’assenza di un’autorizzazione all’immissione in commercio.  Nel frattempo, AIFA, l’ente italiano dei farmaci, con una serie di documenti aveva riammesso Avastin nella 648, creando una nuova forma di off-label per quei farmaci usati al di fuori della registrazione, ma con provata efficacia clinica e con anche vantaggio economico per il SSN.  Come Avastin.

Il medico quindi, era adesso messo di fronte alla possibilità di essere accusato di scarsa attenzione all’uso di risorse del SSN, come era poi ventilato presso la Corte dei Conti.

Sulla base della decisione di AIFA, alcune Regioni, come l’Emilia Romagna, Veneto,  Toscana ed altre avevano autorizzato gli ospedali all’impiego preferenziale  di Avastin.

Nonostante tutto, il medico rimaneva fra l’incudine dell’obbligo legale di usare i farmaci approvati (Eylea e Lucentis) e il martello di essere accusato di spreco dalla Corte dei Conti per non prendere in considerazione la scelta più economica (Avastin).

Il 27/7/2019 la Regione Lombardia, evidenziandone l’equivalenza di efficacia espressa da AIFA in conformità a studi clinici, ha emesso una delibera con la quale il rimborso dei farmaci per la degenerazione maculare è fissato a 55,6 Euro. Nel provvedimento, sempre in conformità a regole AIFA, è incluso il trattamento dell’edema maculare diabetico con capacità visiva maggiore di 5/10.

Ciò significa che la Regione rimborsa il valore del farmaco efficace più economico, cioè bevacizumab. La scelta di un altro farmaco è ovviamente consentita, ma il differenziale di costo è a carico dell’ospedale.  Questo sta spingendo all’adozione di Avastin in tutta la Regione.

Dal punto di vista della sicurezza ed efficacia nessun grande studio ha evidenziato un maggior rischio e una minore efficacia del bevacizumab.

professor Antonio Scialdone- Direttore del reparto di Oculistica 1 dell’Ospedale Fatebenefratelli e Oftalmico di Milano, e autore dell’articolo

 

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